葡萄牙殖民者在印度和东南亚取得立足点后，从十六世纪中叶起，逐步开始将势力扩大到澳门。明代嘉靖三十二年，即公元一五五三年，葡萄牙人借口货物被海水打湿，需要晾晒，进入澳门。并通过贿赂中国地方官员，取得在澳门停泊和贸易的权利。嘉靖三十六年，即公元一五五七年，大批葡萄牙人入居澳门。葡萄牙人撰写的史料，将是年作为澳门殖民地的起始时间。明代万历十年，即公元一五八二年，中国和葡萄牙订立澳门借地协约，规定在澳门的葡萄牙人每年向广东香山县缴纳地租五百两白银。万历三十五年，即公元一六零七年，广东番禺举人卢廷龙上书朝廷，要求驱逐葡萄牙人、收回澳门，未获批准。
